基因治療是將正常基因或帶有治療作用的基因通過一定方式導(dǎo)入人體，以糾正或補(bǔ)充基因缺陷及異常所帶來的疾病的治療方案。1972年，美國生物學(xué)家T. Friefman及R. Robin在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章《Gene therapy for human genetic disease?》，提出了基因療法用于遺傳疾病治療的假設(shè)。這一文章被廣泛認(rèn)為具有劃時(shí)代的前瞻性。此后伴隨一系列臨床試驗(yàn)的開展，基因治療的發(fā)展經(jīng)歷了“初期探索”、“狂熱發(fā)展”、“曲折前行”和“再度繁榮”四個(gè)階段。

基因治療發(fā)展歷史（來源：華金證券）

目前基因治療有兩種基本策略：第一種使用整合型載體，將基因?qū)肭绑w細(xì)胞或干細(xì)胞基因組，伴隨著細(xì)胞的分裂將插入的基因傳遞至子代細(xì)胞；第二種使用非整合型載體，轉(zhuǎn)入的基因獨(dú)立存在于不具備分裂能力或分裂極慢的宿主細(xì)胞核內(nèi)，以實(shí)現(xiàn)相關(guān)基因的持續(xù)表達(dá)。目前針對這兩種治療策略，基因治療的具體治療過程可以分為體外治療和體內(nèi)治療兩類。

體外治療的過程是將患者自體細(xì)胞分離，并在體外轉(zhuǎn)入治療性基因，最后將細(xì)胞輸注回患者體內(nèi)。體外療法一般使用整合型載體，對諸如造血干細(xì)胞等具有持續(xù)分裂能力的細(xì)胞進(jìn)行基因插入。與之對應(yīng)的，體內(nèi)治療則使用非整合性載體，大多通過靜脈注射等與一般藥物類似的給藥方法，更具可操作性。

在具體應(yīng)用上，基因治療技術(shù)主要分為以病毒為載體的基因遞送技術(shù)和基因編輯技術(shù)兩大類。

基因遞送技術(shù)可以采用導(dǎo)入正常基因，以緩解自身有缺陷的相關(guān)基因，或?qū)胫虏』虻囊种菩孕蛄腥纾╥RNA、shRNA等）降低致病基因翻譯或轉(zhuǎn)錄水平等策略。

基因編輯技術(shù)則主要以鋅指核酸酶（zinc finger nuclease, ZFN）、轉(zhuǎn)錄活化因子樣受體核酸酶（transcription activator-like effector nuclease,TALEN）和成簇的規(guī)律間隔短回文序列重復(fù)（clustered regulatory intersoaced short palindromic repeat,CRISPR）-CRISPR相關(guān)蛋白(Cas)三類技術(shù)為代表，可實(shí)現(xiàn)對于目的基因的校正、敲除和增加。

目前對于體外/體內(nèi)兩種治療策略的安全性考慮核心因素有所不同，體外治療側(cè)重基因組整合過程中造成插入突變的風(fēng)險(xiǎn)，體內(nèi)療法則關(guān)注病毒輸注所造成的過度免疫反應(yīng)。

除此之外，質(zhì)粒DNA、裸DNA等也可通過非病毒基因遞送方式，諸如顯微注射、基因槍或者脂質(zhì)體、納米顆粒等。但這種方式可使用的組織/細(xì)胞較為局限，目前轉(zhuǎn)染效率較低，相關(guān)載體依然在不斷開發(fā)中。

遺傳病、罕見病治療是基因治療的重要應(yīng)用方向，目前已經(jīng)獲批上市的基因療法多圍繞這兩點(diǎn)展開。但價(jià)格高昂，監(jiān)管有待完善，競爭激烈但適應(yīng)癥有限，基因治療行業(yè)在業(yè)界廣泛關(guān)注的同時(shí)也伴隨爭議。接下來，本文將從罕見病、遺傳病基因治療的相關(guān)進(jìn)展，基因治療相關(guān)政策、行業(yè)規(guī)范及支付體系，競爭格局等三個(gè)方面，帶你了解不一般的基因治療。

基因療法目前的應(yīng)用包括單基因遺傳病、血友病、眼科及部分神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病/治療機(jī)制相對明確的多基因遺傳病以及癌癥的治療研究。本文就第一部分治療領(lǐng)域的藥物獲批及臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況進(jìn)行了一定的整理和分析。

自2016年以來，歐盟EMA和美國FDA共批準(zhǔn)了6款基因療法產(chǎn)品，其中包括兩款治療B細(xì)胞血液腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法以及四款治療嚴(yán)重單基因遺傳病的基因療法。第一款獲得批準(zhǔn)的AAV基因療法為荷蘭uniQure公司的Glybera,于2012年獲得EMA批準(zhǔn)，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。但由于其效果有限、定價(jià)太高（平均一次療法100萬美元）且適應(yīng)癥太過罕見（發(fā)病率1/100萬），上市至今僅有一位患者接受治療，Glybera在2017年黯然退市。

2016年5月，EMA批準(zhǔn)了GSK公司的Strimvelis上市，用于治療腺苷酸脫氫酶（ADA）缺失導(dǎo)致的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）(GSK于2018年4月將包括Strimvelis在內(nèi)的罕見病基因療法管線以19.9%的股權(quán)交換轉(zhuǎn)移至Orchard Therapeutics公司)。

由于免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損，部分ADA-SCID患者會(huì)在嬰幼兒時(shí)期死亡，其他的患者也只能終生生活在無菌環(huán)境中，ADA-SCID也因此被稱為“泡泡男孩病”。在該療法出現(xiàn)之前，患者只能依靠干細(xì)胞移植或酶替代療法控制，酶替代療法需要每周注射，每年價(jià)格40萬美元左右。

Strimvelis是一種體外基因療法，使用γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒將正常ADA基因?qū)牖颊逤D34+ HSPCs中。該療法的價(jià)格大約在66萬美元一次，理論上僅需一次治療即可終生獲益。

2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Spark Therapeutics公司開發(fā)的Luxturna,用于治療RPE65雙等位基因突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜疾病先天性黑朦癥Ⅱ型（Leber’s congenital amaurosis, LCA）。RPE65基因突變導(dǎo)致其蛋白失去異構(gòu)酶活性，引起了11-順-視黃醛的缺乏，從而造成患者體內(nèi)的光感受器細(xì)胞無法感光。到了晚期，11-順-視黃醛的缺乏可能引發(fā)視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞變性，發(fā)生嚴(yán)重的視力喪失。在Luxturna獲批上市前，LCA尚無有效治療藥物。Luxturna使用AAV2攜帶RPE65基因，采用在視網(wǎng)膜下腔直接注射的方法將病毒導(dǎo)入眼球中。該療法的雙眼治療價(jià)格在85萬美元左右。

2019年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華公司旗下AveXis Inc.的體內(nèi)基因治療藥物Zolgensma，用于治療SMN1雙等位基因缺陷導(dǎo)致的脊髓型肌肉萎縮（SMA）嬰兒患者(<2歲)。SMA的發(fā)病率約為1/5000-1/12000，表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉無力、癱瘓等癥狀。按照SMN基因拷貝數(shù)以及蛋白表達(dá)水平，SMA嚴(yán)重程度可分為四種亞型，其中I型最為嚴(yán)重，出現(xiàn)癥狀時(shí)，嬰兒一般6個(gè)月大，僅有8%的嬰兒能夠生存超過兩歲。在Zolgensma獲批之前，美國藥企Biogen的Spinraza是唯一被批準(zhǔn)治療SMA的療法。與Zolgensma的治療思路不同，Spinraza是一種SMN基因的反義寡核苷酸（ASO），需要通過腰穿鞘內(nèi)注射，每4個(gè)月一次。Spinraza理論上可能需要終生注射，相對應(yīng)的治療價(jià)格為第一年75萬美元，此后每年37.5萬美元。Zolgensma通過靜脈輸注載有SMN功能基因的AAV9載體，實(shí)現(xiàn)對于SMA的根治。該產(chǎn)品官方定價(jià)為212.5萬美金一次治療，被稱為史上單次治療最貴藥物。

然而在FDA批準(zhǔn)上市后的一個(gè)月，Zolgensma的研發(fā)生產(chǎn)公司AveXis主動(dòng)向FDA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)承認(rèn)，這一基因療法在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中存在部分?jǐn)?shù)據(jù)操縱的問題。2019年8月6日，F(xiàn)DA啟動(dòng)對于Zolgensma數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度的全面審查，截至目前，調(diào)查結(jié)果未顯示該產(chǎn)品在安全性、功效性和質(zhì)量上存在問題。

2019年6月，EMA對藍(lán)鳥生物開發(fā)的藥物Zynteglo進(jìn)行了有條件批準(zhǔn)，同意Zynteglo用于治療12歲以上非β0/β0基因型輸血依賴型β-地中海貧血（TDT）患者。TDT是一種遺傳性貧血病，由于編碼β-珠蛋白的基因發(fā)生缺陷或突變，導(dǎo)致β-珠蛋白合成降低而α-珠蛋白過量并以不可溶的包涵體存在于紅細(xì)胞中，誘導(dǎo)紅細(xì)胞凋亡產(chǎn)生貧血癥狀。該病世界范圍內(nèi)發(fā)病率為1/10萬，歐盟區(qū)為萬分之一，而部分地區(qū)發(fā)病率極高（塞浦路斯 14%、撒丁島10.3%）。TDT的常規(guī)療法為長期輸血聯(lián)合貼螯合劑或造血干細(xì)胞移植。

Zynteglo為一種體外基因療法，通過慢病毒載體將功能性人βA-T87Q-珠蛋白基因?qū)隒D34+ HSC中并回輸，使患者能自主生成β-珠蛋白，從而產(chǎn)生足夠的血紅蛋白，減少或消除輸血治療的必要性。此外，藍(lán)鳥生物正在測試Zynteglo在鐮刀型紅細(xì)胞貧血中的療效，計(jì)劃2020年在美國進(jìn)行銷售。該療法的180萬美元一次治療，是僅次于Zolgensma的“第二貴”藥物。

截至2019年9月，以lentivirus為載體的體外基因治療臨床試驗(yàn)共有115項(xiàng)，以rAAV為載體的體內(nèi)基因治療臨床試驗(yàn)共有190項(xiàng)。以ZFN、TALEN和CRISPR-Cas技術(shù)作為基因編輯工具的臨床試驗(yàn)共32項(xiàng)，大部分針對腫瘤的治療。

在罕見病/遺傳病治療領(lǐng)域，有4項(xiàng)研究是使用rAAV作為載體的體內(nèi)基因編輯試驗(yàn)，另外5項(xiàng)為體外基因編輯試驗(yàn)（未使用慢病毒作為基因編輯工具的遞送載體）。在正在進(jìn)行中的基因治療臨床試驗(yàn)中，約58%為Ⅱ期研究、33%為Ⅰ期研究，Ⅲ期臨床試驗(yàn)占比大約9%。

目前正在進(jìn)行的以慢病毒為載體的體外基因療法臨床試驗(yàn)共有55項(xiàng)，多數(shù)集中于X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷、鐮刀型紅細(xì)胞貧血、血友病、粘多糖貯積癥（MPS）以及溶酶體貯積癥等遺傳病的治療。部分相關(guān)臨床試驗(yàn)的情況整理如下：

罕見病體外基因療法部分臨床試驗(yàn)整理

數(shù)據(jù)來源：Clinicaltrials.gov, 探針資本整理

在不同血清型中，研究最為充分的AAV2和AAV8最多地被用于臨床試驗(yàn)。由于rAAV的不同血清型天然存在對于特定組織和器官的靶向性，目前大多數(shù)基于rAAV的基因治療集中于對肝臟、橫紋肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性靶向。多種天然AAV衣殼蛋白均可傳輸至肝臟，該載體在治療A型血友病、B型血友病、家族性高膽固醇血癥、鳥苷酸轉(zhuǎn)糖化酶缺乏癥和Crigler-Najjar綜合癥中發(fā)揮作用。

AAV8和AAV9可以針對全身多種肌肉類型，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD），以及運(yùn)用心臟中與某些信號(hào)通路和代謝相關(guān)的特定基因如SERCA2a治療心臟衰竭等。

AAV為載體的體內(nèi)基因療法臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)（截至2018年11月）（來源：Nature）

從上圖可以看出，臨床開發(fā)中rAAV的基因遞送治療中，很大一部分作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦以及眼球。眼球是一個(gè)相對分隔的器官，血眼屏障的存在使得rAAV病毒直接眼底注射即可達(dá)到基因遞送的效果，且治療所需病毒載體數(shù)量較少，不會(huì)導(dǎo)致炎癥性免疫反應(yīng)，減少了由于抗體中和或免疫反應(yīng)引起的療效降低。

目前針對眼部進(jìn)行基因治療臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥包括先天性黑朦、遺傳性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、全色盲和Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）。

相比之下，大腦更加復(fù)雜，體積相對較大，因此腦實(shí)質(zhì)直接注射rAAV會(huì)導(dǎo)致rAAV的局部分布。對于如帕金森癥這類致病區(qū)域相對明確的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，核殼區(qū)域使用rAAV即為理想治療方法。另外，鞘內(nèi)注射病毒至腦脊液間隙也可獲得更廣泛的中樞神經(jīng)分布，但相對風(fēng)險(xiǎn)較大。AAV9和AAVrh.10可以穿越血腦屏障，因此可用其將基因傳遞至神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。目前已經(jīng)有研究證明了全身性rAAV治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效，包括脊髓型肌萎縮癥（SMA）、肌萎縮側(cè)索硬化癥、卡納文病等適應(yīng)癥。部分rAAV基因遞送臨床試驗(yàn)的情況如下表所示：

部分rAAV基因遞送臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)

數(shù)據(jù)來源：Clinicaltrials.gov，探針資本

由于基因編輯技術(shù)本身較新，機(jī)制并非完全揭示，脫靶效應(yīng)并非完全可控，出于安全性的考慮，即便在科研領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注和廣泛的研究，基因編輯技術(shù)真正在臨床當(dāng)中應(yīng)用仍然相對有限。截至目前，在臨床試驗(yàn)中可查的三種基因編輯技術(shù)分別為ZFN (14項(xiàng))，TALEN( 3項(xiàng))，CRISPR (15項(xiàng))，其中ZFN的大部分臨床試驗(yàn)針對HIV感染（8項(xiàng)試驗(yàn)，CCR5作為靶點(diǎn)），TALEN和CRISPR的大部分臨床試驗(yàn)集中在多種癌癥的治療領(lǐng)域（13項(xiàng)），并且中國的臨床試驗(yàn)總數(shù)在全球名列前茅。

在罕見病/遺傳病治療領(lǐng)域方面，ZFN的5項(xiàng)試驗(yàn)全部被Sangamo公司囊括，適應(yīng)癥包括B型血友病、MPS以及地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病（與Bioverativ賽諾菲子公司合作進(jìn)行）。CRISPR-Cas9相關(guān)試驗(yàn)共四項(xiàng)，3項(xiàng)為針對血液疾病的體外治療，其唯一的體內(nèi)治療研究針對先天性黑朦。

罕見病/遺傳病基因編輯臨床試驗(yàn)匯總

數(shù)據(jù)來源：clinicaltrials.gov，探針資本

 首例CRISPR體內(nèi)基因編輯藥物治療原理（來源：Editas官網(wǎng)）

基因治療，尤其是采用基因編輯技術(shù)進(jìn)行的基因治療作為一項(xiàng)新興技術(shù)，在世界各個(gè)地區(qū)受到不同政府組織不同程度的監(jiān)管。其中歐美地區(qū)在該領(lǐng)域具有相對嚴(yán)謹(jǐn)和完善的監(jiān)管體系，國內(nèi)法律法規(guī)及監(jiān)管則有待進(jìn)一步的發(fā)展。此外，行業(yè)內(nèi)多個(gè)國際聯(lián)合組織同樣在規(guī)范技術(shù)及其臨床應(yīng)用上發(fā)揮著重要的作用。

具體到罕見病的基因治療方面，目前70%的基因療法都是針對罕見病。美國、歐盟、日本、以及中國等多個(gè)國家和地區(qū)在近些年均出臺(tái)了一系列針對罕見病的利好政策，如稅收抵免、專項(xiàng)基金資助研究、市場獨(dú)占期、加快其注冊審評(píng)審批等。罕見病療法在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)還可適當(dāng)?shù)臏p少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者提出免做臨床試驗(yàn)申請。比如Mustang Bio公司和圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院合作開發(fā)的針對X-SCID的MB-107慢病毒載體基因療法就被美國授予再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定（RMAT）。RMAT是專門為再生性療法設(shè)立的審評(píng)途徑，與FDA的突破性療法認(rèn)定類似.這一認(rèn)證將加快該療法的開發(fā)和評(píng)審速度。

2017年12月先天性黑朦治療藥物L(fēng)uxturna在美國上市后，我國藥監(jiān)局在2018年11月1日將其列入第一批臨床急需境外新藥公示名單，目前正在通過快速審批通道。由此可以看出，針對罕見病的政策在大幅度傾斜，這也鼓勵(lì)了基因療法針對罕見病治療領(lǐng)域的引進(jìn)、研發(fā)、生產(chǎn)。此外，由于目前上市遺傳病基因治療產(chǎn)品超高的定價(jià)，該療法的支付體系亦是多方關(guān)注的熱點(diǎn)。

美國是基因治療方面先驅(qū)者，對基因治療的監(jiān)管體系相對完整。與世界各國的相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)相比，美國傾向于保守和謹(jǐn)慎的態(tài)度。比如歐盟于2012年批準(zhǔn)了第一例基因治療藥物，而FDA直到2017年才批準(zhǔn)第一款基因治療藥物。

早在1974年美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）就成立了重組DNA咨詢委員會(huì)（Recombinant DNA Advisory Committee，RAC），其使命從對于使用操縱核酸的新興技術(shù)開展的研究，擴(kuò)大到了涵蓋對人類基因治療方案的審查和討論。1984年，F(xiàn)DA首次對基因治療產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，形成了FDA、NIH對基因療法雙監(jiān)管的格局。1990年，F(xiàn)DA開始批準(zhǔn)人類基因療法試驗(yàn)。但1999年基因療法出現(xiàn)了死亡事故，這導(dǎo)致政府加強(qiáng)了對基因治療的審查監(jiān)管力度，F(xiàn)DA和NIH先后公布了基因治療的多項(xiàng)監(jiān)管方法，同時(shí)具體監(jiān)管方式也在不斷發(fā)生改變。

 美國對基因治療的監(jiān)管歷史（來源：NEJM,探針資本）

2018年8月，F(xiàn)DA和NIH共同在《NEJM》上發(fā)表文章，聲明并沒有充分的證據(jù)證明基因療法存在特殊的、不可預(yù)知的安全風(fēng)險(xiǎn)，不需要不同于其他治療方法的監(jiān)管措施。因此，美國將對現(xiàn)有基因治療的監(jiān)管體系實(shí)施改革，監(jiān)管職能逐步精簡到單一機(jī)構(gòu)FDA，鼓勵(lì)基因療法的開發(fā)。FDA根據(jù)基因治療技術(shù)發(fā)展情況的不斷更新，從產(chǎn)品研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)給予企業(yè)指導(dǎo)，目前共發(fā)布了12個(gè)指南，涉及七個(gè)方面。

FDA關(guān)于基因治療的相關(guān)法規(guī)

* 代表草案

數(shù)據(jù)來源： FDA官網(wǎng)，探針資本整理

以2018年發(fā)布的《罕見病的人類基因療法指南》（草案）為例，該指南旨在幫助申辦者設(shè)計(jì)臨床開發(fā)計(jì)劃，就其可能存在有限的研究人群、規(guī)模，潛在的可行性和安全性問題，以及與解釋有效性的問題給出了建議。

在基因治療領(lǐng)域，我國在基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)開展相對較早，1991年便進(jìn)行了2例逆轉(zhuǎn)錄病毒體外治療B型血友病的臨床試驗(yàn)。然而與之對應(yīng)的是長久以來政策法規(guī)相對落后、內(nèi)容也相對簡單，對其研究過程中涉及到的具體問題未有詳細(xì)的說明和規(guī)定，法規(guī)約束性不強(qiáng)。早期，國內(nèi)在此類產(chǎn)品的審批上相對松懈，比如2003年一款名為“今又生”的針對頭頸部腫瘤P53基因抗癌藥物，在臨床試驗(yàn)僅有100余例樣本且沒有標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，就被獲批上市，宣稱“全球首例獲批上市的基因治療藥物”；此外還有2018年底讓全球?yàn)橹痼@的“世界首例基因編輯嬰兒”事件，也嚴(yán)重?fù)p害了中國科技界及相關(guān)政府機(jī)構(gòu)的形象和利益。

在這樣的背景下，2019年起，相關(guān)政府機(jī)構(gòu)開始不斷加強(qiáng)對于基因治療領(lǐng)域的監(jiān)管：

2019年4月發(fā)布的《民法典人格權(quán)編（草案二次審議稿）》增加規(guī)定：從事與人體基因、人體胚胎等有關(guān)的醫(yī)學(xué)和科研活動(dòng)的，應(yīng)當(dāng)遵守法律、行政法規(guī)和國家有關(guān)規(guī)定，不得危害人體健康，不得違背倫理道德。在8月22日提交的人格權(quán)編草案三審稿中進(jìn)一步增加規(guī)定：從事此類活動(dòng)“不得損害公共利益”。2019年5月發(fā)布《中華人民共和國人類資源遺傳管理?xiàng)l例》，在基因編輯方面根據(jù)最新形勢變化做出了相應(yīng)的修改和完善。

國家藥典委2017年立項(xiàng)，參考FDA、美國藥典等對于基因治療制品的要求，于2019年6月公布了《人用基因治療制品總論（公示稿）》，對通用的技術(shù)提出了要求，為保障制品的安全性、有效性奠定良好基礎(chǔ)，也將推動(dòng)此類技術(shù)制品的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程和臨床應(yīng)用。此外，國務(wù)院表示，為了進(jìn)一步加強(qiáng)對包括“基因編輯”在內(nèi)的生命科學(xué)研究、醫(yī)療活動(dòng)的規(guī)范和監(jiān)管，2019年還將加快生物技術(shù)研究開發(fā)安全管理和生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理方面的立法工作，以形成相關(guān)領(lǐng)域的全過程監(jiān)管鏈條。相信基因療法的相關(guān)技術(shù)在未來將會(huì)以更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆绞皆趪鴥?nèi)發(fā)展。目前國內(nèi)涉及基因療法的相關(guān)部分法律法規(guī)整理如下。

國內(nèi)基因治療相關(guān)部分法規(guī)

數(shù)據(jù)來源：公開資料，探針資本整理

除了相關(guān)政府部門的監(jiān)管和指導(dǎo)之外，針對基因治療這一新型療法，國際上同樣存在相關(guān)的行業(yè)聯(lián)合會(huì)，比如NIST基因編輯協(xié)會(huì)、國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO以及再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（ARM）等。聯(lián)合會(huì)在科學(xué)家和相關(guān)企業(yè)的呼吁下，為基因治療制定生物倫理國際框架。

ARM是細(xì)胞和基因治療以及更廣泛的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國際倡導(dǎo)組織，近期主導(dǎo)開發(fā)了基因治療開發(fā)人員原則聲明。《原則聲明》明確了使用基因編輯技術(shù)的五項(xiàng)關(guān)鍵原則，包括認(rèn)可體細(xì)胞基因編輯的治療應(yīng)用研究，支持使用基因編輯標(biāo)準(zhǔn)以促進(jìn)安全有效的基因編輯療法；呼吁繼續(xù)發(fā)展個(gè)國家和區(qū)域調(diào)控框架，以指導(dǎo)體細(xì)胞基因編輯技術(shù)的發(fā)展；暫停生殖系基因編輯目前在人體臨床環(huán)境中的使用以及除非有關(guān)生殖系基因編輯的倫理和潛在安全問題得到充分解決，否則不支持或?qū)捤∩诚祷蚓庉嬘糜谌祟惻R床試驗(yàn)或人類植入的共同承諾。該聲明由13個(gè)使用基因編輯技術(shù)的共同簽署，包括已有基因治療產(chǎn)品上市的藍(lán)鳥生物，華人科學(xué)家張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine以及ZFN技術(shù)壟斷巨頭Sangamo Therapeutics等知名企業(yè)。

幾款針對遺傳病開發(fā)的基因治療藥物陸續(xù)獲批上市，其單次治療所需的費(fèi)用不斷刷新著人們的認(rèn)知。史上最貴藥物榜單的前三名都被基因治療藥物所占據(jù)：最貴藥物為諾華旗下Zolgensma，單次費(fèi)用212.5萬美元；第二是藍(lán)鳥生物Zynteglo，單次180萬美元；第三是Spark Therapeutics旗下Luxturna,單次85萬美元雙眼。

雖然隨著相關(guān)藥物的進(jìn)一步獲批，在打破寡頭的市場獨(dú)占性后會(huì)迫使寡頭降價(jià)，但基因治療藥物本身在研發(fā)、制造工藝以及用藥后對患者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測上的成本都決定了該療法的價(jià)格在短期內(nèi)仍保持在高位。因此如何支付這類價(jià)格高昂的藥物，仍是一個(gè)難題。

現(xiàn)階段采取的方式包括支付方和藥企共同協(xié)商，藥企提出了分期付款、延長付款、按療效付費(fèi)等創(chuàng)新付費(fèi)方式。

比如藍(lán)鳥生物表示Zynteglo的全款可以在五年分期，每年支付約357567美元，患者在開始治療的時(shí)候先支付20%的一次性基因治療費(fèi)用，另外80%將取決于治療成功率。諾華同時(shí)在與保險(xiǎn)公司達(dá)成“基于結(jié)果的協(xié)議”，商討五年時(shí)間內(nèi)的支付模式。

諾華和藍(lán)鳥等基因療法藥企提供了基于價(jià)值的定向選擇，即藥物在起效或分階段幾年后才接受全價(jià)。但目前美國的醫(yī)療補(bǔ)助和醫(yī)療保險(xiǎn)制度并非為這些新方案而設(shè)立，患者在接受基因治療后的支付問題上，依然會(huì)遇到多種挑戰(zhàn)。

因此，罕見病基因療法的支付改革急需進(jìn)行。我們對目前上市的部分罕見病基因治療藥物的支付方式、政策以及限制進(jìn)行了梳理，詳見下表。

 罕見病基因藥物支付情況梳理

數(shù)據(jù)來源：FiercePharma、探針資本整理

參考各國罕見病保障體系，美國采取以商業(yè)保險(xiǎn)為主、政府醫(yī)療保健計(jì)劃為補(bǔ)充的形式進(jìn)行補(bǔ)助。患者可以通過商業(yè)保險(xiǎn)公司或者藥品保險(xiǎn)經(jīng)營者自愿參加處方藥計(jì)劃，根據(jù)藥品目錄下不同的層次、不同層級(jí)的藥品共付數(shù)額及報(bào)銷情況靈活選擇。其他國家罕見病的醫(yī)療保障體系如下圖所示。考慮到罕見病基因療法能夠達(dá)到的“一次治療、終生治愈”的潛在療效，在相關(guān)療法價(jià)格進(jìn)一步下降的前提下，相比于傳統(tǒng)療法，基因治療給社會(huì)帶來的總的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有可能反而減小。因此，這里并不排除國家政府或醫(yī)療補(bǔ)助項(xiàng)目在這一領(lǐng)域給予資金支持的可能性。

綜上，我們推測，罕見病基因療法的支付方式，或許會(huì)從現(xiàn)有的按時(shí)間收費(fèi)、按療效收費(fèi)、保險(xiǎn)公司付費(fèi)發(fā)展為多支付主體、多支付手段相結(jié)合的方式。

我國的罕見病的保障體系與上述國家相比較為單一，主要是通過醫(yī)保報(bào)銷。國內(nèi)涵蓋罕見病的商業(yè)保險(xiǎn)產(chǎn)品較少，相關(guān)保險(xiǎn)保費(fèi)較高、賠付條件較為苛刻。我國一些省市地區(qū)（如上海、青島、浙江）正在探索并出臺(tái)具有地方特色的罕見病藥物保障模式。總的來看，加強(qiáng)醫(yī)保談判爭取罕見病基因治療藥物進(jìn)入醫(yī)保目錄，并建立多方參與、多方籌資的支付體系是我國未來罕見病基因療法保障體系的發(fā)展方向。

來源：動(dòng)脈網(wǎng)

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