基因治療公司 AveXis開發(fā)了能夠?qū)MA進(jìn)行基因治療的方法，并且對該方法做了成果實(shí)驗(yàn)。從目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，這種治療方法比此前的治療方法的治療效果更好，并且能夠減輕治療過程中的痛苦。

脊髓性肌萎縮癥，簡稱SMA，是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，是由人體內(nèi)2個拷貝(分別來自于父母)的SMN1基因都變異/缺失造成的。SMN1是對運(yùn)動神經(jīng)元的存活至關(guān)重要的基因，它的缺失會導(dǎo)致控制肌肉的神經(jīng)逐漸退化，肌肉萎縮，最終大部分會因?yàn)楹粑∷ソ叨劳觥：芏嗷加蠸MA的嬰兒在出生幾周或者幾個月內(nèi)看著也許和正常的孩子一樣，但是他們的神經(jīng)和肌肉會很快衰退，大部分孩子活不過2歲。據(jù)統(tǒng)計，每8000個出生的嬰幼兒就有一個患這種疾病，每50個人中就有一個是突變基因的攜帶者。如果父母雙方都是SMN1基因變異的攜帶者(一個拷貝正常，另一個拷貝變異/缺失)，那么生出的孩子有25%的幾率得SMA。

SMA的病理

1891年，奧地利神經(jīng)病學(xué)家Guido Werdnig首先描述了最嚴(yán)重的I型SMA的癥狀。可是它的遺傳起因一直不詳。直到1995年，法國研究人員在5號染色體上發(fā)現(xiàn)了一個基因, 叫做SMN1。SMN1基因突變或者缺失，是造成SMA的主要原因。

幾乎所有的人，包括SMA患者，都有一個和SMN1幾乎一樣的基因叫SMN2。SMN2在基因序列上與SMN1幾乎相同，只有5個核苷酸不一樣。但是，就在這5個不同的核苷酸中，有一個是在外顯子7上面的C到T的變化。這會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄剪接SMN2基因的時候，90%會跳過外顯子7，產(chǎn)生截短的、無功能并且被快速降解的不穩(wěn)定蛋白。只有大約10%的SMN2轉(zhuǎn)錄會產(chǎn)生全長蛋白，為SMA患者提供少量的SMN蛋白以維持脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的存活。在SMA患者體內(nèi)，SMN2基因拷貝數(shù)有高有低。拷貝數(shù)越高，癥狀越輕。超過95%的SMA患者至少保留1份SMN2基因[2]。但是，雖然SMN2基因拷貝數(shù)與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，但并不能準(zhǔn)確預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度，因?yàn)橛行┭芯堪l(fā)現(xiàn)可能還有別的因素可以影響癥狀。SMA根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度分為四型。下面的表格就歸納了四型的區(qū)別。

SMA的研究進(jìn)展

自SMA的遺傳學(xué)機(jī)制闡明以來，增加SMN蛋白表達(dá)一直被認(rèn)為是該疾病最有效的治療方式，策略主要包括利用小分子藥物或反義核苷酸藥物增加SMN2表達(dá)(導(dǎo)致更多全長SMN mRNA)以及病毒載體介導(dǎo)的替代全長SMN1的基因療法。目前有些藥物已經(jīng)上市，有的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，基于重組腺相關(guān)病毒載體的基因治療藥物已初露端倪，基因治療將會成為SMA最有希望的治療策略。

病毒載體介導(dǎo)的SMN基因轉(zhuǎn)移在臨床前研究中已經(jīng)非常成功。2010年Foust及其同事利用自身互補(bǔ)腺相關(guān)病毒血清型9(scAAV9)作為載體成功治療了SMA小鼠，這是SMA基因治療發(fā)展的一個里程碑。在該研究中，SMA小鼠出生后第1天，靜脈內(nèi)注射攜帶SMN1基因的scAAV9，分析發(fā)現(xiàn)有60%的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元表達(dá)SMN1蛋白質(zhì)，且完全改善了肌肉的運(yùn)動功能和強(qiáng)度，治療后的小鼠壽命長于400天，而未治療組小鼠壽命僅有16天。目前，這種方法已被其他多個研究組所重復(fù)。但是，值得注意的是這種方法有嚴(yán)格的治療窗口期，隨著年齡的增長，治療效果迅速下降，出生后第5天注射只有部分效果，而在出生后第10天注射幾乎沒有效果，意味著基于SMN增強(qiáng)表達(dá)設(shè)計治療方案，無論是通過基因治療方法還是其他方式，疾病早期診斷非常關(guān)鍵，在臨床癥狀出現(xiàn)之前要早診斷早治療。這一觀察結(jié)果同時提示，在個體發(fā)育過程中可能存在關(guān)鍵時期，其間足夠的SMN蛋白質(zhì)對于運(yùn)動神經(jīng)元發(fā)育是必需的。此外，scAAV9也被證明具有臨床應(yīng)用潛力，它在非人靈長類動物(1日齡注射)可穿過血腦屏障，在整個脊髓中有效感染背根神經(jīng)節(jié)和運(yùn)動神經(jīng)元的細(xì)胞。其他的研究也表明，非人靈長類動物不同年齡段接受全身治療時，轉(zhuǎn)基因表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(運(yùn)動神經(jīng)元和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞)以及骨骼肌中持續(xù)存在。

Zolgensma(通用名 onasemnogene abeparvovec)是全球第一款獲批上市的全身給藥(靜脈輸注)腺 相關(guān)病毒載體基因治療藥物，堪稱現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的里程碑。 美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn) Zolgensma 的適應(yīng)癥是：患者年齡低于 2 歲的脊髓性肌萎縮 (spinal muscular atrophy, SMA)。SMA 是一種罕見的遺傳疾病，病因是運(yùn)動神經(jīng)元存活 1(survival motor neuron 1, SMN1)基因突變。該基因編碼的運(yùn)動神經(jīng)元存活(SMN)蛋白是維持人體運(yùn)動神經(jīng)元 細(xì)胞正常功能的重要物質(zhì)，突變造成正常蛋白數(shù)量降低，導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞死亡，引起肌肉力量減弱甚 至完全喪失。嬰兒期起病的亞型(SMA 1)是該病最常見、最嚴(yán)重的亞型，癥狀通常出現(xiàn)于 6 個月時，由 于嚴(yán)重的呼吸、吞咽困難，鮮有患兒存活超過 2 歲。 盡管科學(xué)家們對 SMA 從基因突變到蛋白、細(xì)胞的一系列下游變化已有相當(dāng)了解，但近幾年才逐步掌握直 接干預(yù)最根本病因——基因——的手段。腺相關(guān)病毒通過基因工程技術(shù)攜帶功能正常的完整 SMN1 基因 片段，進(jìn)入人體將其轉(zhuǎn)入運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞基因的正確位置，恢復(fù)正常 SMN 蛋白的合成，有望真正從源頭 治療這種致死率、致殘率極高的疾病。

雖然Zolgensma作為首批上市的藥有更好的治療效果，但是這項(xiàng)上市的藥也有著高額的費(fèi)用，在后期的治療過程中需承擔(dān)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。